Гените на човешкия левкоцитен антиген (HLA) са част от по-голям клъстер от гени, известен като комплекс за тъканна съвместимост (MHC). MHC е съществена част от имунната система на гръбначните животни, но обикновено се нарича HLA при хората, поради начина, по който е открит първоначално. MHC локусът съдържа разнообразие от гени, които са силно полиморфни. Според Световната Здравна Организация (WHO), до момента са открити над 4000 HLA-B алели и над 3000 HLA-A алели.

Специфични полиморфизми в HLA гена са свързани с имуно-медиирана лекарствена свръхчувствителност, включително животозастрашаващи кожни нежелани реакции. CPIC изготвя и публикува рецензирани от партньори, базирани на доказателства и подробни насоки за клинична практика относно взаимовръзката гени/лекарства. Към днешна дата CPIC публикува следните насоки за различни двойки HLA ген-лекарство:

CYP2C9, HLA-B и фенитоин
HLA-A, HLA-B и карбамазепин и окскарбазепин
HLA-B и абакавир
HLA-B и алопуринол

Известно е, че няколко лекарства причиняват по-висока честота на кожни нежелани лекарствени реакции (cADR). Тези реакции могат да бъдат животозастрашаващи и често са непредсказуеми, тъй като са независими от предписаната доза.

Въпреки че животозастрашаващите кожни реакции са редки, от изключителна важност е да се справите с тях поради потенциала им за тежки последици. Генните варианти HLA-B*15:02 и HLA-A*31:01 са замесени в проявата на животозастрашаващи cADR с няколко ароматни антиконвулсанта, които имат индикации за употреба в психиатрията.

Както споменахме по-рано, CPIC публикува и насоки за употреба на карбамазепин и HLA генотип. Насоките разглеждат както HLA-B*15:02, така и HLA-A*31:01. Ако дадено лице е HLA-B*15:02 положително и нетолерантно към карбамазепин, ръководството препоръчва да не се използва карбамазепин. Ако пациентът преди това е използвал карбамазепин последователно за повече от три месеца без кожни нежелани реакции, насоките препоръчват клиницистът все пак внимателно да обмисли използването на карбамазепин. Латентният период за cADRs е променлив, но повечето реакции обикновено се появяват в рамките на три месеца от редовното дозиране.2

Други медикаменти като фенитоин и фосфенитоин могат да опосредстват състояния като SJS/TEN, DRESS. Въпреки, че според FDA са налични лимитирани доказателства за взаимовръзката на тези медикаменти с HLA-B*15:02 позитивни лица, се препоръчва да не се прибягва до тях като алтернатива на карбамазепинът.

Ламотригинът от своя страна, се асоциира с ниска корелативна стойност спрямо cADR – 0,8% при деца и 0,3% при възрастни пациенти. Липсват категорични доказателства за зачестена проява на cADR при HLA-B*15:02

Допълнителни препоръки са отправени и към употребата на фенобарбитал. Въпреки, че не са налични достатъчно доказателства, CPIC препоръчва клиницистите да обмислят внимателно инициирането на терапия с този алтернативен агент при HLA-B*15:02 позитивни лица.

Интересно е да се спомене, че HLA-B*15:02 се среща повече при представителите на монголоидната раса, докато HLA-A*31:01 се проявява по-често при европеидната раса.

Ако пациентът е HLA-A*31:01 положителен и не е приемал карбамазепин, то този терапевтичен агент трябва да се избягва, ако са налични алтернативни средства. Ръководството на CPIC отбелязва, че другите ароматни антиконвулсанти имат „много ограничени доказателства, ако има такива, свързващи SJS/TEN, DRESS и/или MPE с алела HLA-A*31:01 и по този начин не може да се направи препоръка по отношение на избора на друг ароматен антиконвулсант като алтернативен агент”. Ако няма налични алтернативни средства, може да се обмисли карбамазепин с повишено клинично наблюдение.

Често срещан индустриален подход за тестване на HLA-A*31:01 е използването на сурогатен маркер, известен като маркер SNP. По време на скорошно упражнение за валидиране, Genomind идентифицира 40% фалшиво положителен процент с този метод. Поради това се препоръчва допълнително изследване, за да се потвърдят резултатите от този метод. Въпреки това учените от Genomind, водени от главния научен директор и директора на лабораторията д-р Дейвид Робинс, разработиха иновативен и патентован PCR (полимеразна верижна реакция) тест в реално време, който е силно специфичен за HLA-A*31:01. Повишената специфичност на този нов анализ намалява процента на фалшиво положителни резултати от 40%. По този начин се премахва нуждата от допълнително потвърждаващо изследване. Професионалният PGx Express™ на Genomind сега е единственият тест за фармакогенетика на психичното здраве (PGx), използващ тази възможност на пазара.

Genomind® Professional PGx Express™ изследва 24 гена, свързани с лечението на психичното здраве. Той предоставя насоки за 10+ състояния на психично здраве и 130+ лекарства, за да помогне на клиницистите да определят:

Кои лекарства вероятно ще бъдат най-ефективни?
Кои лекарства могат да имат странични ефекти?
Как метаболизирате лекарствата за персонализирани насоки за дозиране?

Научете повече за Genomind® Professional PGx Express™ ТУК или се свържете с наш консултант на тел. 0889 346 768

Източници

1. . Choo S. Y. (2007). The HLA system: genetics, immunology, clinical testing, and clinical implications. Yonsei medical journal, 48(1), 11–23. https://doi.org/10.3349/ymj.2007.48.1.11
2. Mushiroda, T., Takahashi, Y., Onuma, T., Yamamoto, Y., Kamei, T., Hoshida, T., Takeuchi, K., Otsuka, K., Okazaki, M., Watanabe, M., Kanemoto, K., Oshima, T., Watanabe, A., Minami, S., Saito, K., Tanii, H., Shimo, Y., Hara, M., Saitoh, S., Kinoshita, T., … GENCAT Study Group (2018). Association of HLA-A*31:01 Screening With the Incidence of Carbamazepine-Induced Cutaneous Adverse Reactions in a Japanese Population. JAMA neurology, 75(7), 842–849. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.0278

3. Phillips, E. J., Sukasem, C., Whirl-Carrillo, M., Müller, D. J., Dunnenberger, H. M., Chantratita, W., Goldspiel, B., Chen, Y. T., Carleton, B. C., George, A. L., Jr, Mushiroda, T., Klein, T., Gammal, R. S., & Pirmohamed, M. (2018). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for HLA Genotype and Use of Carbamazepine and Oxcarbazepine: 2017 Update. Clinical pharmacology and therapeutics, 103(4), 574–581. https://doi.org/10.1002/cpt.1004