Тежки дерматологични реакции при употребата на карбамазепин

Гените на човешкия левкоцитен антиген (HLA) са част от по-голям клъстер от гени, известен като комплекс за тъканна съвместимост (MHC). MHC е съществена част от имунната система на гръбначните животни, но обикновено се нарича HLA при хората, поради начина, по който е открит първоначално. MHC локусът съдържа разнообразие от гени, които са силно полиморфни. Според Световната Здравна Организация (WHO), до момента са открити над 4000 HLA-B алели и над 3000 HLA-A алели.

Специфични полиморфизми в HLA гена са свързани с имуно-медиирана лекарствена свръхчувствителност, включително животозастрашаващи кожни нежелани реакции. CPIC изготвя и публикува рецензирани от партньори, базирани на доказателства и подробни насоки за клинична практика относно взаимовръзката гени/лекарства. Към днешна дата CPIC публикува следните насоки за различни двойки HLA ген-лекарство:

CYP2C9, HLA-B и фенитоин
HLA-A, HLA-B и карбамазепин и окскарбазепин
HLA-B и абакавир
HLA-B и алопуринол

Известно е, че няколко лекарства причиняват по-висока честота на кожни нежелани лекарствени реакции (cADR). Тези реакции могат да бъдат животозастрашаващи и често са непредсказуеми, тъй като са независими от предписаната доза.

Въпреки че животозастрашаващите кожни реакции са редки, от изключителна важност е да се справите с тях поради потенциала им за тежки последици. Генните варианти HLA-B*15:02 и HLA-A*31:01 са замесени в проявата на животозастрашаващи cADR с няколко ароматни антиконвулсанта, които имат индикации за употреба в психиатрията.

Както споменахме по-рано, CPIC публикува и насоки за употреба на карбамазепин и HLA генотип. Насоките разглеждат както HLA-B*15:02, така и HLA-A*31:01. Ако дадено лице е HLA-B*15:02 положително и нетолерантно към карбамазепин, ръководството препоръчва да не се използва карбамазепин. Ако пациентът преди това е използвал карбамазепин последователно за повече от три месеца без кожни нежелани реакции, насоките препоръчват клиницистът все пак внимателно да обмисли използването на карбамазепин. Латентният период за cADRs е променлив, но повечето реакции обикновено се появяват в рамките на три месеца от редовното дозиране.2

Други медикаменти като фенитоин и фосфенитоин могат да опосредстват състояния като SJS/TEN, DRESS. Въпреки, че според FDA са налични лимитирани доказателства за взаимовръзката на тези медикаменти с HLA-B*15:02 позитивни лица, се препоръчва да не се прибягва до тях като алтернатива на карбамазепинът.

Ламотригинът от своя страна, се асоциира с ниска корелативна стойност спрямо cADR – 0,8% при деца и 0,3% при възрастни пациенти. Липсват категорични доказателства за зачестена проява на cADR при HLA-B*15:02

Допълнителни препоръки са отправени и към употребата на фенобарбитал. Въпреки, че не са налични достатъчно доказателства, CPIC препоръчва клиницистите да обмислят внимателно инициирането на терапия с този алтернативен агент при HLA-B*15:02 позитивни лица.

Интересно е да се спомене, че HLA-B*15:02 се среща повече при представителите на монголоидната раса, докато HLA-A*31:01 се проявява по-често при европеидната раса.

Ако пациентът е HLA-A*31:01 положителен и не е приемал карбамазепин, то този терапевтичен агент трябва да се избягва, ако са налични алтернативни средства. Ръководството на CPIC отбелязва, че другите ароматни антиконвулсанти имат „много ограничени доказателства, ако има такива, свързващи SJS/TEN, DRESS и/или MPE с алела HLA-A*31:01 и по този начин не може да се направи препоръка по отношение на избора на друг ароматен антиконвулсант като алтернативен агент”. Ако няма налични алтернативни средства, може да се обмисли карбамазепин с повишено клинично наблюдение.

Често срещан индустриален подход за тестване на HLA-A*31:01 е използването на сурогатен маркер, известен като маркер SNP. По време на скорошно упражнение за валидиране, Genomind идентифицира 40% фалшиво положителен процент с този метод. Поради това се препоръчва допълнително изследване, за да се потвърдят резултатите от този метод. Въпреки това учените от Genomind, водени от главния научен директор и директора на лабораторията д-р Дейвид Робинс, разработиха иновативен и патентован PCR (полимеразна верижна реакция) тест в реално време, който е силно специфичен за HLA-A*31:01. Повишената специфичност на този нов анализ намалява процента на фалшиво положителни резултати от 40%. По този начин се премахва нуждата от допълнително потвърждаващо изследване. Професионалният PGx Express™ на Genomind сега е единственият тест за фармакогенетика на психичното здраве (PGx), използващ тази възможност на пазара.

Genomind® Professional PGx Express™ изследва 24 гена, свързани с лечението на психичното здраве. Той предоставя насоки за 10+ състояния на психично здраве и 130+ лекарства, за да помогне на клиницистите да определят:

Кои лекарства вероятно ще бъдат най-ефективни?
Кои лекарства могат да имат странични ефекти?
Как метаболизирате лекарствата за персонализирани насоки за дозиране?

Научете повече за Genomind® Professional PGx Express™ ТУК или се свържете с наш консултант на тел. 0889 346 768

 

 

 

 

Източници

1. . Choo S. Y. (2007). The HLA system: genetics, immunology, clinical testing, and clinical implications. Yonsei medical journal, 48(1), 11–23. https://doi.org/10.3349/ymj.2007.48.1.11
2. Mushiroda, T., Takahashi, Y., Onuma, T., Yamamoto, Y., Kamei, T., Hoshida, T., Takeuchi, K., Otsuka, K., Okazaki, M., Watanabe, M., Kanemoto, K., Oshima, T., Watanabe, A., Minami, S., Saito, K., Tanii, H., Shimo, Y., Hara, M., Saitoh, S., Kinoshita, T., … GENCAT Study Group (2018). Association of HLA-A*31:01 Screening With the Incidence of Carbamazepine-Induced Cutaneous Adverse Reactions in a Japanese Population. JAMA neurology, 75(7), 842–849. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.0278

3. Phillips, E. J., Sukasem, C., Whirl-Carrillo, M., Müller, D. J., Dunnenberger, H. M., Chantratita, W., Goldspiel, B., Chen, Y. T., Carleton, B. C., George, A. L., Jr, Mushiroda, T., Klein, T., Gammal, R. S., & Pirmohamed, M. (2018). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for HLA Genotype and Use of Carbamazepine and Oxcarbazepine: 2017 Update. Clinical pharmacology and therapeutics, 103(4), 574–581. https://doi.org/10.1002/cpt.1004

Гени 101: Основни термини в генетиката

Уникалността в човешката природа се дължи на генния профил, с който се ражда всеки човек. С днешната статия ще Ви запознаем с основните термини използвани в генетиката.

Генът е основна физическа и функционална единица на наследствеността. Гените са съставени от дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), която е генетичен материал в почти всички телесни клетки на живите организми и определя функционалните им характеристики. Генетичната информация се съдържа в хромозомите, под формата на ДНК последователности, които кодират белтъчни молекули. Всеки човек притежава две копия на всеки ген, по един, наследен от всеки родител. Алелите са формите на един и същ ген с малки разлики в тяхната ДНК последователност. Тези малки различия допринасят за уникалните характерни черти на всеки човек.

Генотипът  представлява съвкупността от гени, обуславящи унаследените характерни черти на даден индивид. Характерната черта е конкретен белег на всеки организъм и нейната генетична основа във взаимодействие с околната среда определя външния вид,  поведението и развитието на индивида. Начинът, по който се изразява генотипът в околната среда, се нарича фенотип. Описвайки пълния набор от гени, генотипът представя общо генетичния състав на организма,  а в по-тесен смисъл  се отнася до алелите, които са вариантните форми на гена.

Алелната честота представя разпространението на гена на дадено място и в определен времеви период. Честотата, която има дадена характерна черта, се изчислява като съотношение между наблюдавания алел и  общия брой копия на всички алели на дадения генетичен локус в популацията. Тази пропорция се изразява в процентно описание на генетичното разнообразие на ниво индивид, популация или вид.

Секвенирането и идентифицирането на пропорцията от индивиди в дадена популация, които имат генотип, предразполагащ към определени медицински състояния, е все по-популярен и полезен подход за идентифициране на генетични варианти, свързани с етиологията на различни заболявания. Международният изследователски проект „Човешки геном“ определя последователността на човешкия геном и идентифицира между 20-25 хиляди гена в него. Отчитайки, че в гените е закодирана информация за организма, а мутацията в гените е рисков фактор за генетични дефекти, учените разчитат наследствената информация, за да предоставят персонализирана терапия за генетично обусловени заболявания. Установяването на индивидуалния генотип на всеки пациент може да бъде предсказващ фактор за терапевтичния отговор и продължителността на лечението.

Genomind® Professional PGx Express™ изследва 24 гена, свързани с лечението на психичното здраве. Той предоставя насоки за 10+ състояния на психично здраве и 130+ лекарства, за да помогне на клиницистите да определят:

Кои лекарства вероятно ще бъдат най-ефективни?
Кои лекарства могат да имат странични ефекти?
Как метаболизирате лекарствата за персонализирани насоки за дозиране?

Научете повече за Genomind® Professional PGx Express™ ТУК или се свържете с наш консултант на тел. 0889 346 768