авг. 10, 2022
Имаме удоволствието да споделим с Вас, че проучване на нашите партньори д-р Христо Иванов, проф. Волкър М. Лаушке и доц. д-р Калоян Стойчев, е публикувана в едно от най-престижните списания за персонализирана медицина – „Journal of Personalized Medicine” на тема „CYP2C19 and CYP2D6 Genotypes and Metabolizer Status Distribution in a Bulgarian Psychiatric Cohort“.
Направеното проучване включва 742 пациенти, като повечето от тях са диагностицирани с депресия и тревожност. Анализирайки честотите на различни CYP2D6 и CYP2C19 полиморфизми, се установява, че 77% от участниците са носители на поне един вариант, който оказва влияние върху лекарствения метаболизъм. Резултатите от проучването предоставят важна информация за функционалната вариабилност на CYP2D6 и CYP2C19, което потвърждава необходимостта от персонализирана медицина в българската психиатрична практика.
Д-р Христо Иванов е генетик, част от катедра „Педиатрия и медицинска генетика“ на Медицински университет, гр. Пловдив. Неговото поле на изява е свързана с изследването на генетиката при онкологични заболявания и фармакогенетични полиморфизми, свързани с ефекта на терапията.
Волкър М. Лаушке е професор по персонализирана медицина и разработване на лекарства в Каролинския институт в Стокхолм. Той е автор на над 100 статии в рецензирани списания и носител на множество награди в областта на генетиката и фармакологията.
Д-р Калоян Стойчев е доцент към катедра „Психиатрия и медицинска психология“ в Медицински университет, гр. Плевен. Неговите основни научни интереси са свързани с психиатричната епидемиология, класификация и диагностика, невробиология и генетика на психичните разстройства.
Ензимите CYP2D6 и CYP2C19 имат съществено значение за фармакокинетиката на множество често използвани антидепресанти, антипсихотици, антимиетици и др. Полиморфизмите в съответните гени водят до функционални разлики, които могат да повлияят безопасността и ефикасността на лекарствата. Важно е да се отбележи, че генетичната вариабилност на CYP2D6 и CYP2C19 се различава драстично между популациите.
Ние от НМ Дженомикс вярваме, че персонализирането на терапията е важно за всеки един пациент. Това вече е възможно и в България с помощта на фармакогенетичния тест Genomind Professional PGx (Gen Pro).
Тестът анализира 24 добре изучени гена, за които е известно, че биха могли да взаимодействат и да изменят стандартно очаквания отговор на организма към едни от най-често използваните медикаменти в психиатричната практика. Заради индивидуалните генетични характеристики на всеки организъм, един медикамент може да действа по различен начин на пациенти с едно и също заболяване. Gen Pro намалява процеса проба-грешка и прецизира терапията до достигане на оптимално лечение. Тестът е подходящ за широк спектър от разстройства като аутизъм, депресия, тревожност, биполярно разстройство и други.
мар. 10, 2022
Гените на човешкия левкоцитен антиген (HLA) са част от по-голям клъстер от гени, известен като комплекс за тъканна съвместимост (MHC). MHC е съществена част от имунната система на гръбначните животни, но обикновено се нарича HLA при хората, поради начина, по който е открит първоначално. MHC локусът съдържа разнообразие от гени, които са силно полиморфни. Според Световната Здравна Организация (WHO), до момента са открити над 4000 HLA-B алели и над 3000 HLA-A алели.
Специфични полиморфизми в HLA гена са свързани с имуно-медиирана лекарствена свръхчувствителност, включително животозастрашаващи кожни нежелани реакции. CPIC изготвя и публикува рецензирани от партньори, базирани на доказателства и подробни насоки за клинична практика относно взаимовръзката гени/лекарства. Към днешна дата CPIC публикува следните насоки за различни двойки HLA ген-лекарство:
CYP2C9, HLA-B и фенитоин
HLA-A, HLA-B и карбамазепин и окскарбазепин
HLA-B и абакавир
HLA-B и алопуринол
Известно е, че няколко лекарства причиняват по-висока честота на кожни нежелани лекарствени реакции (cADR). Тези реакции могат да бъдат животозастрашаващи и често са непредсказуеми, тъй като са независими от предписаната доза.
Въпреки че животозастрашаващите кожни реакции са редки, от изключителна важност е да се справите с тях поради потенциала им за тежки последици. Генните варианти HLA-B*15:02 и HLA-A*31:01 са замесени в проявата на животозастрашаващи cADR с няколко ароматни антиконвулсанта, които имат индикации за употреба в психиатрията.
Както споменахме по-рано, CPIC публикува и насоки за употреба на карбамазепин и HLA генотип. Насоките разглеждат както HLA-B*15:02, така и HLA-A*31:01. Ако дадено лице е HLA-B*15:02 положително и нетолерантно към карбамазепин, ръководството препоръчва да не се използва карбамазепин. Ако пациентът преди това е използвал карбамазепин последователно за повече от три месеца без кожни нежелани реакции, насоките препоръчват клиницистът все пак внимателно да обмисли използването на карбамазепин. Латентният период за cADRs е променлив, но повечето реакции обикновено се появяват в рамките на три месеца от редовното дозиране.2
Други медикаменти като фенитоин и фосфенитоин могат да опосредстват състояния като SJS/TEN, DRESS. Въпреки, че според FDA са налични лимитирани доказателства за взаимовръзката на тези медикаменти с HLA-B*15:02 позитивни лица, се препоръчва да не се прибягва до тях като алтернатива на карбамазепинът.
Ламотригинът от своя страна, се асоциира с ниска корелативна стойност спрямо cADR – 0,8% при деца и 0,3% при възрастни пациенти. Липсват категорични доказателства за зачестена проява на cADR при HLA-B*15:02
Допълнителни препоръки са отправени и към употребата на фенобарбитал. Въпреки, че не са налични достатъчно доказателства, CPIC препоръчва клиницистите да обмислят внимателно инициирането на терапия с този алтернативен агент при HLA-B*15:02 позитивни лица.
Интересно е да се спомене, че HLA-B*15:02 се среща повече при представителите на монголоидната раса, докато HLA-A*31:01 се проявява по-често при европеидната раса.
Ако пациентът е HLA-A*31:01 положителен и не е приемал карбамазепин, то този терапевтичен агент трябва да се избягва, ако са налични алтернативни средства. Ръководството на CPIC отбелязва, че другите ароматни антиконвулсанти имат „много ограничени доказателства, ако има такива, свързващи SJS/TEN, DRESS и/или MPE с алела HLA-A*31:01 и по този начин не може да се направи препоръка по отношение на избора на друг ароматен антиконвулсант като алтернативен агент”. Ако няма налични алтернативни средства, може да се обмисли карбамазепин с повишено клинично наблюдение.
Често срещан индустриален подход за тестване на HLA-A*31:01 е използването на сурогатен маркер, известен като маркер SNP. По време на скорошно упражнение за валидиране, Genomind идентифицира 40% фалшиво положителен процент с този метод. Поради това се препоръчва допълнително изследване, за да се потвърдят резултатите от този метод. Въпреки това учените от Genomind, водени от главния научен директор и директора на лабораторията д-р Дейвид Робинс, разработиха иновативен и патентован PCR (полимеразна верижна реакция) тест в реално време, който е силно специфичен за HLA-A*31:01. Повишената специфичност на този нов анализ намалява процента на фалшиво положителни резултати от 40%. По този начин се премахва нуждата от допълнително потвърждаващо изследване. Професионалният PGx Express™ на Genomind сега е единственият тест за фармакогенетика на психичното здраве (PGx), използващ тази възможност на пазара.
Genomind® Professional PGx Express™ изследва 24 гена, свързани с лечението на психичното здраве. Той предоставя насоки за 10+ състояния на психично здраве и 130+ лекарства, за да помогне на клиницистите да определят:
Кои лекарства вероятно ще бъдат най-ефективни?
Кои лекарства могат да имат странични ефекти?
Как метаболизирате лекарствата за персонализирани насоки за дозиране?
Научете повече за Genomind® Professional PGx Express™ ТУК или се свържете с наш консултант на тел. 0889 346 768
Източници
1. . Choo S. Y. (2007). The HLA system: genetics, immunology, clinical testing, and clinical implications. Yonsei medical journal, 48(1), 11–23. https://doi.org/10.3349/ymj.2007.48.1.11
2. Mushiroda, T., Takahashi, Y., Onuma, T., Yamamoto, Y., Kamei, T., Hoshida, T., Takeuchi, K., Otsuka, K., Okazaki, M., Watanabe, M., Kanemoto, K., Oshima, T., Watanabe, A., Minami, S., Saito, K., Tanii, H., Shimo, Y., Hara, M., Saitoh, S., Kinoshita, T., … GENCAT Study Group (2018). Association of HLA-A*31:01 Screening With the Incidence of Carbamazepine-Induced Cutaneous Adverse Reactions in a Japanese Population. JAMA neurology, 75(7), 842–849. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.0278
3. Phillips, E. J., Sukasem, C., Whirl-Carrillo, M., Müller, D. J., Dunnenberger, H. M., Chantratita, W., Goldspiel, B., Chen, Y. T., Carleton, B. C., George, A. L., Jr, Mushiroda, T., Klein, T., Gammal, R. S., & Pirmohamed, M. (2018). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for HLA Genotype and Use of Carbamazepine and Oxcarbazepine: 2017 Update. Clinical pharmacology and therapeutics, 103(4), 574–581. https://doi.org/10.1002/cpt.1004
окт. 29, 2021
Персонализираният подход в медицината, който отчита индивидуалните биологични характеристики на пациента, е с доказана ефикасност при диагностика и лечение на много психиатрични заболявания. Прилагането на фармакогенетично тестване в психиатрията е насочено към идентифициране на генетични варианти, отговорни за проявлението на заболяването и повлияващи ефектите на дадено лекарство. Главни геномни биомаркери са доказани при много психиатрични състояния, като депресията и тревожността са сред най-честите психиатрични разстройства със силен генетичен компонент и оценка за унаследеност между 40-70%.
Кои са гените, пряко свързани с психичното здраве?
Като кандидат-гени на тежко депресивно разстройство и генерализирана тревожност са изследвани гени, участващи в серотонергичната система. Пациентите, засегнати от тези състояния, имат промени в множество от компонентнте на серотониновата система, която е главна мишена за редица антидепресанти.
Серотониновият транспортен ген (SLC6A4) е добре проучен и свързан с резултатите при лечение на депресия. Той функционира, като всмуква обратно серотонина в пресинаптичните неврони. Наблюдава се полиморфизъм по отношение на промотера на гена с две форми – къс S-алел и дълъг L-алел, като носители на дългия алел отговарят по-добре на терапия с антидепресанти. Селективните инхибитори на серотониновата реабсорбция (SSRI) блокират този транспортер с цел терапевтичен ефект. Функционален полиморфизъм на промотера на SLC6A4 е свързан и с генерализирана тревожност като повлияващ фармакотерапията.
Мозъчният невротрофичен фактор, BDNF, е протеин, участващ в невронното развитие и нервната пластичност. Проучвания посочват, че носители на Met-алела от европеиден произход могат да проявяват по-слаб отговор на SSRI антидепресанти и подобрен отговор на инхибитори на реабсорбцията на серотонин и норепинефрин (SNRI) или трициклични антидепресанти, докато носители на Met-алела от азиатски произход може да имат подобрен отговор на SSRI. Нарушената BDNF функция е фактор за податливост към тревожни разстройства и повлиява нормалната хипокампусна функция на мозъка. Физическите упражнения допринасят за увеличаване на BDNF, като Met носители показват по-ясно изразен отговор.
Метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) е ензим, отговорен за превръщането на фолиевата киселина в метилфолат, който е необходим за синтезата на серотонин, норепинефрин и допамин. Варианти на гена носят риск за намалена MTHFR ензимна активност и намалено производство на метилфолат. Добавяне на L-метилфолат към антидепресанти може да предизвика намаление на симптомите при депресия и тревожност.
Ключово значение за фармакокинетиката на редица лекарства, използвани в психиатрията, има изследването на цитохром P450 (CYP) надсемейството, група от ензими, които участват в метаболизиране на стероидни хормони, липиди, токсини и ксенобиотици.
CYP гените са полиморфични и водят до повишена, намалена или напълно липсваща активност на метаболизиране на около 25-30% от често използваните лекарства. Сред тези гени CYP2D6 е изключително важен, повече от 100 негови варианта са каталогизирани, а дозировката на около 50% от използваните антидепресанти зависи от неговия генотип. Много от генните варианти причиняват променена активност на ензима на различни нива, която определя терапевтичния отговор.
Стандартната доза на лекарството може да се окаже неадекватна при някои индивиди и да доведе до сериозни нежелани лекарствени реакции при други. Например, при ултрабързи метаболизатори се наблюдава липса на активен метаболит и неефективност на терапията, а при лоши метаболизатори нивата на активния метаболит са високи, което води до развитие на нежелани лекарствени реакции. Уточнявайки генетичния профил на пациента, фармакогенетичното тестване може да оптимизира избора на терапия, съобразена с индивидуалните биомаркери.
НМ Дженомикс предлага първият в България фармакогенетичен тест в психиатрията GenPro PGx, разработен от американската лаборатория Genomind. Той анализира 24 добре изучени гена, за които е известно, че биха могли да взаимодействат и да изменят стандартно очаквания отговор на организма към медикаментите за лечение на психиатрични заболявания. Разберете всичко за теста ТУК.
Източници:
Ozomaro, U., Wahlestedt, C., & Nemeroff, C. B. (2013). Personalized medicine in psychiatry: problems and promises. BMC medicine, 11(1), 1-35.
Kam, H., & Jeong, H. (2020). Pharmacogenomic Biomarkers and Their Applications in Psychiatry. Genes, 11(12), 1445.
Manchia, M., Pisanu, C., Squassina, A., & Carpiniello, B. (2020). Challenges and future prospects of precision medicine in psychiatry. Pharmacogenomics and personalized medicine, 13, 127.
